O casarão original data do século XVII, sede da fazenda jesuítica de São Cristóvão para criação de gado. Com a extinção da Ordem no Brasil, em 1759, a propriedade foi segmentada em várias fazendas e leiloada.

A edificação, doada ao príncipe regente Dom João, em 1809, pelo comerciante luso-libanês Antônio Elias Lopes, passou por sucessivas reformas, como a ampliação feita por D. Pedro II a partir de 1850. Lá ele viveu por longo período, tornando o edifício testemunha de diversos momentos importantes na história do Brasil.

Com a República, foi adaptado para as reuniões do Congresso Constituinte e, em 1892, passou a abrigar o Museu Nacional. Em 1910, foram realizadas obras de remodelação e saneamento do parque, além de alterações no prédio de estilo neoclássico, um dos mais significativos exemplares da arquitetura brasileira. Em 1946, incorporou-se à Universidade do Brasil, atual UFRJ.

Atualmente, o Museu Nacional reúne um dos maiores acervos científicos da América Latina, laboratórios de pesquisa e cursos de pós-graduação. As peças que compõem as exposições abertas ao público (cerca de três mil, atualmente) são parte dos 20 milhões de itens das coleções conservadas e estudadas pelos departamentos de Antropologia, Botânica, Entomologia, Invertebrados, Vertebrados, Geologia e Paleontologia.